“Há razões para ter esperança num novo medicamento (eficaz) para a esquizofrenia”

Tiago Reis Marques é psiquiatra e investigador do Instituto de Psiquiatria do King’s College. A esquizofrenia é o seu objeto de estudo. Em 2015 foi distinguido com o prémio de Melhor Jovem Investigador nesta área.

As descobertas de um novo estudo realizado por uma equipa de cientistas do Instituto de Psiquiatria do King’s College e do Imperial College em Londres, com a participação do psiquiatra e investigador português Tiago Reis Marques, abrem portas a uma melhor compreensão da esquizofrenia e ao seu tratamento. Falámos com o investigador, que nos explica o que descobriu e o que os novos dados poderão significar para os doentes.

Entrevista de Catarina Pires | Fotografia D.R.

Que descoberta é esta que a sua equipa fez e que perspetivas abre em termos de prevenção e tratamento da esquizofrenia?

Há muitos anos que se suspeitava que existia alterações nas sinapses cerebrais em doentes com esquizofrenia. As sinapses são fundamentais para o funcionamento cerebral, sendo estas o espaço de comunicação entre dois neurónios. Em média cada neurónio comunica com outros 1000 e estima-se que existam cerca de 100 triliões de neurónios no cérebro humano.

No entanto, até ao momento as evidências que tínhamos de alterações nas sinapses na esquizofrenia eram observações indiretas, como por exemplo através do estudo post-mortem dos cérebros de pessoas falecidas com esta doença.

Com este estudo, conseguimos pela primeira vez observar e quantificar in-vivo as sinapses cerebrais em doentes com esquizofrenia, utilizando um método de imagem chamado Tomografia de Emissão de Positrões (PET). O que observámos foi a existência de menos sinapses cerebrais em doentes com esquizofrenia quando comparado com cérebros saudáveis.

Obviamente que os próximos passos passam por demonstrar em que altura se deu esta redução – antes da doença ou no decorrer desta – e se esta redução é primária ou secundária a qualquer outra alteração cerebral. Se observarmos que esta redução surge logo no início ou mesmo precede a doença, a sua correção pode ser uma forma de prevenção, e se for um mecanismo primário a sua correção pode ser um potencial tratamento. Futuros estudos irão aprofundar esta questão e aí sim podemos estar mais próximos de mecanismos de prevenção e tratamento.

Esta descoberta foi sem dúvida um grande avanço para uma melhor compreensão do que se passa na esquizofrenia e abre caminho a toda uma nova área de investigação.

Disse em mais do que uma entrevista que a descoberta das causas da esquizofrenia e de um fármaco eficaz faria de si o homem mais feliz do mundo e permitir-lhe-ia “reformar-se” da investigação e dedicar-se só aos seus doentes. Está agora mais perto desse dia?

Com cada descoberta estamos cada vez mais perto desse dia. O método científico permitiu-nos, desde o século XVII, adquirir conhecimento de uma forma rigorosa e sem as distorções e interpretações que estão associadas à nossa observação do mundo que nos rodeia. Foi desta forma que percebemos e curámos muitas das doenças que afligiram o ser humano ao longo de toda a sua existência.

Devido à complexidade do cérebro, as doenças mentais têm sido uma das últimas fronteiras da medicina, mas os avanços tecnológicos tem-nos permitido nos últimos anos progressos significativos na compreensão destas doenças. Esta descoberta foi sem dúvida um grande avanço para uma melhor compreensão do que se passa na esquizofrenia e abre caminho a toda uma nova área de investigação. Espero que tenha contribuído para que a minha reforma da investigação chegue mais rápido.

O conhecimento que adquiro pela observação dos meus doentes permite-me trazer novas questões de investigação e as questões respondidas pela investigação permitem-me ser melhor médico.

Especializou-se em psiquiatria, mas grande parte do seu trabalho tem sido dedicado à investigação do cérebro e às neurociências. Porquê? E como é que equilibra a clínica e a investigação?

A medicina é uma ciência e a prática médica é a aplicação direta dos conhecimentos científicos. Assim, em meu entender, é indissociável o trabalho de investigação do trabalho clínico. Dediquei-me mais à investigação do cérebro por ter entendido, logo no início da minha prática psiquiátrica, que devido à complexidade do cérebro ainda existia muito pouco conhecimento sobre a biologia das doenças mentais.

Pensei que seria mais útil se me dedicasse à investigação nesta área e só mais recentemente é que voltei a equilibrar esta com mais prática clínica. O conhecimento que adquiro pela observação dos meus doentes permite-me trazer novas questões de investigação e as questões que são respondidas pela investigação permitem-me ser melhor médico. É um ciclo virtuoso que no meu caso me permite no final ser melhor médico e prestar melhores cuidados aqueles doentes com estas patologias.

Em termos de impacto, a esquizofrenia é uma doença que está no top 10 em termos de anos perdidos devido a incapacidade também nos primeiros lugares em termos de ocupação de camas hospitalares.

Com tantas doenças terríveis, que atingem percentagens elevadas da população, como o cancro ou a depressão, para falar de outra doença mental, por que diz que a esquizofrenia, que tem uma prevalência de 1 por cento, é a pior doença que afeta a humanidade?

Não fui eu que o disse, foi um editorial da Nature, a mais prestigiada revista científica mundial. Simplesmente fiz eco desta afirmação, que obviamente é subjetiva e sujeita a contestação. No entanto, a razão pela qual considero esta frase como sendo correta vem do seu impacto no indivíduo, na família e na sociedade.

Em primeiro lugar, é uma doença que afeta 1% da população e que surge numa fase precoce da vida, por volta dos 20 anos. O impacto pessoal é enorme, porque é uma doença que afeta as funções cognitivas superiores e leva a que a sua apresentação sintomática seja extraordinariamente complexa.

É uma doença que interfere com o processo de pensamento e a perceção, com os doentes a terem sintomas como delírios e alucinações. Estes sintomas são difíceis de compreender pelo resto da sociedade, levando a que estas pessoas sejam alvo de incompreensão, afastamento social e mesmo discriminação. É reflexo disto o facto de mais de metade dos doentes não ter uma atividade profissional e cerca de 80% nunca casar ou ter uma relação afetiva. Além do mais, 10% dos doentes comete suicídio e a sua esperança média de vida é 20 anos inferior à população geral.

Em termos de impacto é uma doença que está no top 10 em termos de anos perdidos devido a incapacidade também nos primeiros lugares em termos de ocupação de camas hospitalares. Infelizmente, é uma doença na qual o investimento nos seus cuidados clínicos e na sua compreensão é reduzido quando comparado com outras doenças com um impacto semelhante.

Os sintomas da esquizofrenia levam a que viver ou conviver com a doença seja difícil e muito diferente de outras doenças que não afetam a forma de pensar.

Como é viver com esquizofrenia? E com alguém que tem a doença?

A apresentação sintomática da esquizofrenia é muito variada, daí ser difícil responder à sua questão. Em primeiro lugar, cerca de 10% dos doentes tem uma resposta muito boa à medicação e são doentes que estão em remissão, sem qualquer sintoma e portanto a doença tem pouco impacto na sua vida.

No outro espetro temos doentes que não respondem de todo à medicação e têm uma doença caracterizada por sintomas continuamente presentes.

No meio temos doentes que têm os sintomas de alguma forma controlados com a medicação, mas mesmo assim apresentam ainda alguns residuais e podem fazer surtos psicóticos ao longo da vida. Quando falamos de surtos psicóticos estamos a referir principalmente os delírios e as alucinações, que são os mais frequentemente observados.

Podem, por exemplo, pensar e crer que estão a ser perseguidos ou que têm alguma missão especial no mundo. As alucinações são normalmente auditivas: os doentes ouvem vozes a falar entre elas, vozes que muitas vezes estão a comentar a vida do doente e a insultá-lo. Depois existem outros sintomas que também estão presentes, caracterizados pelo isolamento social, a apatia, a falta de motivação, a tristeza e a falta de capacidade de extrair prazer. Por fim, é também normal existir alterações da capacidade de concentração, da memória e do normal fluxo de pensamento. Todos estes sintomas levam a que viver ou conviver com a doença seja difícil e muito diferente de outras doenças que não afetam a forma de pensar.

As alterações que hoje em dia se sabe que existem na esquizofrenia são muito mais subtis, difusas e como tal difíceis de estudar.

O que torna tão difícil conhecer a esquizofrenia?

O cérebro é o órgão mais complexo do nosso organismo e consequentemente o mais difícil de estudar. Isto faz com que todas as doenças cerebrais sejam já por si difíceis de compreender. Por outro lado, a esquizofrenia não deixa “marcas” cerebrais, não existe uma alteração cerebral relevante e específica da doença.

Isto distingue-as das outras doenças cerebrais tais como a de Alzheimer, em que há deposição de placas amiloides, ou a epilepsia, em que há alterações da atividade elétrica do cérebro facilmente observadas num eletroencefalograma. As alterações que hoje em dia se sabe que existem na esquizofrenia são muito mais subtis, difusas e como tal difíceis de estudar.

Em segundo lugar, as causas da esquizofrenia são múltiplas, e não foi possível ainda encontrar um denominador comum, um mecanismo único que explique a doença. Finalmente, a apresentação sintomática é tão diversa que embora já compreendamos o porquê de alguns dos sintomas, muitos outros não têm ainda explicação. Isto tem levado inclusivamente a que tenha sido proposto que não estamos perante uma única doença, mas sim várias, cada uma com uma apresentação diferente.

É possível que ocorra o mesmo que na epilepsia, em que existem vários tipos de epilepsia, apesar de a apresentação sintomática seja normalmente uma convulsão. Estamos ainda a tentar perceber as causas, os mecanismos da doença e a neurobiologia desta. Só aí podemos começar a construir este puzzle e compreender esta doença.

Em termos de grandeza, por cada euro que se gasta em investigação, menos de 1% é destinado à esquizofrenia e a outras doenças mentais graves.

A forma como se encara a doença mental – que apesar de tudo e felizmente tem evoluído bastante nas últimas décadas – tem algum peso nesta dificuldade?

Penso que sim. A separação entre a neurologia e psiquiatria ditou uma visão na qual a neurologia tratava doenças orgânicas do cérebro enquanto a psiquiatria tratava patologias mentais nas quais não existia um substrato patológico. Foi uma separação artificial entre as doenças do cérebro versus as doenças da mente.

Esta divisão passou para a sociedade e contribuiu para uma maior incompreensão daquilo que já em si são doenças muito complexas e com sintomas com os quais é muito difíceis empatizar. Isto levou a um desinvestimento muito grande – ainda hoje o investimento em esquizofrenia é um décimo daquele que se gasta noutras doenças com o mesmo impacto no doente e na sociedade.

Em termos de grandeza, por cada euro que se gasta em investigação, menos de 1% é destinado à esquizofrenia e a outras doenças mentais graves. Isto dificulta ainda mais os avanços nesta doença e a recuperação do tempo perdido. No entanto tenho uma visão otimista da questão, e já vemos que a sociedade está mais alerta, o estigma mais reduzido, e o investimento em saúde mental a aumentar na maior parte dos países, inclusivamente em Portugal. Esperemos que este gap de conhecimento seja reduzido e que possamos, nos próximos anos, contribuir para ajudar estes doentes.

Em termos de tratamento da doença, até ao momento só temos os antipsicóticos, fármacos que bloqueiam recetores cerebrais a que se liga um neurotransmissor que é a dopamina.

Os últimos fármacos desenvolvidos para tratar a esquizofrenia têm 60 anos. Como é que um psiquiatra ajuda uma pessoa com esta doença a ter uma vida mais funcional? Que abordagens terapêuticas, além dos antipsicóticos?

Existem muitas formas de ajudar os doentes a ter uma vida mais funcional, passando por abordagens psicoterapêuticas, ajudas a nível da sociedade, como através da criação de empregos protegidos, etc. No entanto, se falamos em tratamento da doença, até ao momento só temos os antipsicóticos. Estes são fármacos que bloqueiam recetores cerebrais a que se liga um neurotransmissor que é a dopamina.

Sabe-se que na esquizofrenia existe um aumento da produção da dopamina numa zona particular do cérebro chamada de estriado. Os fármacos impedem assim que esta dopamina em excesso exerça a sua ação. Todos os tratamentos aprovados nos últimos 60 anos têm em comum o bloqueio destes recetores da dopamina e todos os fármacos que tentaram tratar a esquizofrenia atuando noutros recetores cerebrais até ao momento falharam. Existem novos fármacos na fase de ensaios clínicos e tenho esperança que no futuro próximo um destes mostre resultados positivos. Há razões para ter esperança.

Neste momento mais de 100 genes diferentes já foram identificados como conferindo risco para a esquizofrenia.

Sabe-se que a esquizofrenia é uma doença em que o fator genético/hereditário tem um peso importante. A evolução na área da genética é outro dos caminhos não só para o diagnóstico precoce do risco como para a prevenção e tratamento?

A esquizofrenia tem, à semelhança da maioria das doenças mentais, um componente genético significativo. No entanto, esta é uma doença poligénica, o que significa que há múltiplos genes que conferem risco para esta doença, não sendo a doença simplesmente atribuível a um único gene.

Neste momento mais de 100 genes diferentes já foram identificados como conferindo risco para esta doença. A evolução da genética permite-nos neste momento perceber melhor a doença, pois sabendo que genes conferem risco podemos paralelamente entender a função desses genes e tentar identificar de que forma o produto desses genes pode explicar a doença.

Foi assim que por exemplo identificámos que na esquizofrenia muitos genes envolvidos na resposta imune conferem simultaneamente um risco aumentado da doença. Isso foi um suporte para umas das mais recentes teorias sobre a neurobiologia da esquizofrenia, que é a teoria inflamatória, que por sua vez levou à tentativa de utilizar potentes anti-inflamatórios para o tratamento desta doença. É um exemplo perfeito de como os estudos genéticos podem contribuir para a compreensão da doença e o desenvolvimento de novos tratamentos.

O consumo de canábis durante a adolescência e com elevada frequência pode aumentar o risco de esquizofrenia em até 10 vezes. Mesmo o consumo irregular e tardio pode aumentar o risco até 3 vezes.

Quais são os fatores de risco, além do genético? E quais os fatores protetores, se é que existem?

Quanto à prevenção ou ao diagnóstico precoce, infelizmente o desafio é maior, pois a genética só explica uma parte do risco da doença. O outro componente importante nesta doença é o ambiental, ou seja, tudo ao que o indivíduo é exposto desde a gravidez até ao final da adolescência e início da vida adulta, tais como drogas, stress ou infeções. Esperamos que novos estudos venham ajudar a compreender o que se passa nestes doentes.

Dos fatores de risco ambientais, já identificámos muitos, cada um conferindo o seu grau de risco em particular. A canábis é um dos que tem sido mais estudado, e o consumo desta substância durante a adolescência e com elevada frequência pode aumentar o risco em até 10 vezes. Mesmo o consumo irregular e tardio pode aumentar o risco até 3 vezes. A canábis é sem dúvida um dos grandes fatores de risco identificados até ao momento.

Por outro lado, existe uma associação grande entre stress e esquizofrenia. Sofrer de bullying, viver em grandes cidades, ser emigrante, sofrer de violência física ou verbal ou nascer em ambientes socioeconómicos desfavorecidos são também fatores de risco, sendo que todos estes têm como denominador comum o aumento do stress. Por outro lado, as infeções durante a gravidez, má nutrição materna, problemas obstétricos e durante o parto e outros insultos perinatais são também fatores de risco conhecidos.