Imunoterapia: quando o sistema imunitário combate o cancro

Novas descobertas, vários ensaios clínicos em curso, provas dadas em alguns tipos de tumor fazem da imunoterapia, um tratamento que tem vindo a mudar o paradigma do tratamento do cancro. Em Portugal, algumas das inovações já estão a fazer a diferença na prática clínica.

Texto de Cláudia Pinto | Fotografia de Shutterstock

O prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina de 2018 foi conhecido a 1 de outubro, em Estocolmo, e atribuído ao norte-americano James P. Allison e ao japonês Tasuku Honjo, com um valor de nove milhões de coroas suecas, aproximadamente 870 mil euros.

O trabalho distinguido consistiu «na descoberta da terapia do cancro por inibição da regulação imune negativa», anunciou Thomas Perlmann, secretário-geral do Comité Nobel. Os investigadores foram pioneiros no estudo de «checkpoints imunitários [moléculas à superfície dos linfócitos T]» e na promoção da sua aplicação no tratamento do cancro, através de anticorpos que são injetados na circulação sanguínea.

O norte-americano estudou a proteína CTLA-4 e o imunologista japonês dedicou-se a investigar a proteína PD-1, ambas atuando como travões do sistema imunitário. Daí, resultaram terapias eficazes para tumores do pulmão, rim e melanoma, entre outros.

Desde o início do século XX que os imunologistas de todo o mundo desenvolveram estratégias nesta área, ainda que sem grande sucesso.

A imunoterapia foca-se na ativação do sistema imunitário, sendo ele a «fazer o trabalho» na destruição das células tumorais.

«Havia a noção de que o sistema imunitário, tão eficaz no combate de infeções, não conseguia responder bem a um tumor, sobretudo porque este deriva de células do nosso próprio corpo, que se tornam malignas. Os trabalhos, de imunologia fundamental, de Allison e Honjo, mostraram que, afinal, era possível obter respostas imunitárias muito robustas contra o cancro», explica Bruno Silva-Santos, vice diretor do Instituto de Medicina Molecular (iMM) e professor associado com agregação da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL).

«Tal constitui de facto um novo paradigma na luta contra a doença, pois em vez de ser dirigida diretamente ao tumor (como é o caso da radioterapia ou da quimioterapia), a imunoterapia foca-se na ativação do sistema imunitário, sendo ele a “fazer o trabalho” na destruição das células tumorais», diz o especialista.

«Este tipo de imunoterapia deu uma nova hipótese a doentes em que as terapias convencionais, como a quimioterapia, haviam deixado de funcionar. Salvou já muitas vidas», diz Bruno Silva-Santos.

Perante as descobertas dos dois laureados, desenvolveram-se anticorpos que bloqueiam os «travões moleculares» dos linfócitos T [que funcionam como células de defesa responsáveis por identificar o que é estranho ao organismo], que vieram a mostrar significativa eficácia, primeiro em modelos animais, e posteriormente, em doentes com cancro envolvidos em ensaios clínicos que conduziram à sua aprovação para uso clínico.

«Este tipo de imunoterapia deu uma nova hipótese a doentes em que as terapias convencionais, como a quimioterapia, haviam deixado de funcionar. Salvou já muitas vidas, por exemplo, no caso do melanoma metastático, onde milhares de doentes, que estariam condenados, já foram tratados com sucesso», explica o também líder de uma equipa de investigação na área de oncoimunologia no iMM.

Novas descobertas

Ao longo da nossa vida, o sistema imunitário é inteligente e adaptativo. «Por um lado, é obrigado a ser tolerante, por outro, tem de ser eficaz a combater as ameaças. É desse equilíbrio que depende a vida das pessoas», reforça Júlio Oliveira, médico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto.

O cancro instala-se então quando a competência do sistema imunitário falha na identificação de células «aberrantes» e não consegue eliminá-las.

A imunoterapia tem mostrado eficácia no «cancro do pulmão, no cancro da bexiga, do rim, da cabeça e pescoço, no linfoma de Hodgkin e no tumor de células de Merkel (raro).

A imunoterapia tem assumido um papel relevante no tratamento do doente oncológico tendo o seu lugar melhor definido. Mas afinal, quem pode beneficiar deste tratamento?

«O tratamento do melanoma, um tumor que cresce rapidamente e que tem muitas mutações, era quase nulo até há pouco tempo, e os resultados eram muito insatisfatórios. Com a imunoterapia, passou a ter um prognóstico muito melhor», revela o médico.

Tem também mostrado eficácia no «cancro do pulmão, no cancro da bexiga, do rim, da cabeça e pescoço, no linfoma de Hodgkin e no tumor de células de Merkel (relativamente raro), e progressivamente vamos ter mais aprovações noutros tipos de tumor», acrescenta Júlio Oliveira.

Casos de cancro em 2018 Estimativa de incidência de novos casos em Portugal para 2018 (cancros em que a imunoterapia tem mostrado eficácia)

Pelo contrário, cancros com maior incidência em mulheres e homens, como é o caso do cancro da mama e da próstata, ainda apresentam grandes desafios já que a imunoterapia em monoterapia [utilizada isoladamente] não tem mostrado eficácia.

«Uma situação interessante é a do cancro do cólon, em que há um subgrupo muito bem definido (mas infelizmente minoritário) em que o bloqueio do PD-1 mostra grande eficácia, enquanto os restantes doentes não beneficiam, de todo, deste tipo de tratamento. Por isso, ainda há muito trabalho, muita investigação – a todos os níveis, da básica à clínica – pela frente», explica Bruno Silva-Santos.

Atualmente, estuda-se ativamente a combinação da imunoterapia com a quimioterapia ou a radioterapia.

O desafio atual passa por saber como escolher os doentes que tenham mais probabilidade de responder bem à imunoterapia, ou que, por outro lado, podem ser prejudicados se não fizerem outros tratamentos, como a quimioterapia, por exemplo.

Há que ter em atenção também a toxicidade e os efeitos secundários dos tratamentos com imunoterapia, que «podem ser graves», diz Júlio Oliveira, mas quando comparados com a quimioterapia, em certos doentes, «o perfil de toxicidade tem sido melhor tolerado».

Atualmente, estuda-se ativamente a combinação da imunoterapia com a quimioterapia ou a radioterapia. Mas não só. «Desenvolvem-se novas formas de ativar os linfócitos T, sobretudo para tipos de cancro em que o bloqueio dos «checkpoints imunitários» não produziu os resultados pretendidos», explica Bruno Silva-Santos.

Em Portugal, existem ensaios clínicos a decorrer nos centros de referência para o tratamento do cancro. «Seria bom haver mais», diz Bruno Silva-Santos.

O paradigma de desenvolvimento de novos medicamentos também está a mudar. Pela primeira vez, no ano passado, foi aprovado uma nova indicação de um medicamento pela Food and Drug Administration (FDA), a que se seguirá «a provável aprovação na Europa, pela European Medicines Agency (EMA). O pembrolizumab, um anti-PD-1 poderá ser utilizado independentemente do tipo de tumor e do local onde o mesmo se desenvolve, desde que tenha um biomarcador presente intitulado de instabilidade de microsatélites (ou MSI) elevado», explica o médico do IPO Porto.

São pequenos passos no que respeita às populações que beneficiam com estas descobertas, garantem os especialistas, e estamos longe de poder falar em «cura», palavra que, aliás, é usada com muita prudência na comunidade médica que se dedica à oncologia mas somam-se cada vez mais descobertas, a cada ano que passa.

Em Portugal, existem ensaios clínicos a decorrer nos centros de referência para o tratamento do cancro. «Seria bom haver mais, e acredito que as autoridades responsáveis estão a desenvolver esforços nesse sentido», reforça Bruno Silva-Santos.

No IPO do Porto, desde há alguns anos que os investigadores têm procurado avançar com projetos mais relevantes e inovadores com benefícios para os doentes.

A equipa que lidera está a desenvolver um tipo diferente de imunoterapia que ainda não chegou à fase clínica esperando entrar em ensaios clínicos num tipo de cancro do sangue já no próximo ano. «A nossa abordagem é uma terapia celular, isto é, retiramos células imunitárias do sangue e “educamo-las” para atacarem células tumorais», explica.

No caso do IPO do Porto, desde há alguns anos que os investigadores têm procurado avançar com projetos mais relevantes e inovadores com benefícios para os doentes.

«Estamos na iminência de abrir mais um ensaio clínico precoce na área das terapias alvo. Mas a curto prazo, contamos iniciar outros ensaios clínicos na área de imunoterapia. Temos já muita experiência em ensaios com fármacos imunomoduladores que usamos, desde há vários anos, em contexto de ensaio clínico mais avançado – fase 3 – em áreas específicas – carcinoma de pulmão, carcinoma de rim, melanoma -, e temos agora cada vez mais projetos de combinação de medicamentos imunomoduladores [os tais immune checkpoint inhibitors que deram origem ao Prémio Nobel], com outros fármacos, quer seja, quimioterapia, radioterapia, terapias alvo, [ainda em fase inicial de elaboração do conceito], entre outros», avança Júlio Oliveira.

Investir na prevenção

O aumento da incidência de cancro é uma das consequências do envelhecimento da população. Só no IPO do Porto, a cada ano, são admitidos quase 10 mil novos casos.

Mas se é verdade que há mais diagnóstico, também é certo que é possível controlar melhor o cancro porque os doentes vivem mais tempo.

O oncologista Júlio Oliveira diz que o «Serviço Nacional de Saúde português é algo de muito valioso», mas insiste na ideia de que é essencial promover a saúde e apostar na prevenção.

«O número de casos vai aumentar proporcionalmente ao envelhecimento da população, mas infelizmente, ainda se sabe muito pouco destas doenças. Cada situação é única, cada cancro é único. Atrevo-me a dizer que são tantas doenças quanto as pessoas que as têm. Quanto mais tempo vivermos, maior a probabilidade de desenvolver tumores malignos», diz o médico oncologista.

Considerando que em Portugal, o acesso à inovação é semelhante a outros países europeus, o médico oncologista reforça que o «Serviço Nacional de Saúde português é algo de muito valioso» mas insiste na ideia de que é essencial promover a saúde e apostar na prevenção.

A evolução da espécie fará que o cancro seja cada vez mais natural.

«É preciso moderar os consumos tóxicos, evitar a exposição solar excessiva, fazer exercício, ter uma dieta saudável, e o mais variada possível, e sobretudo, não fumar. O tabaco é o principal fator evitável da doença oncológica, responsável principal pelo surgimento de vários tumores, mas também da doença cardiovascular e da doença pulmonar crónica. É um hábito que depende do comportamento e da exclusiva vontade do indivíduo», acrescenta.

A evolução da espécie fará que o cancro seja cada vez mais natural.

Há um conceito novo que a imunoterapia traz, e que obriga a pensar, não só no tumor, mas no doente como um todo, suportando o sistema imunitário do doente para que seja ele próprio a desenvolver o combate à doença.

Marcos importantes até ao Nobel

O investigador Bruno Silva-Santos ajuda-nos a perceber alguns dos marcos mais importantes na investigação da imunoterapia com resultados promissores.

  • O artigo seminal de James P. Allison sobre CTLA-4 surgiu em meados da década de 90. Foi depois iniciada uma verdadeira cruzada para conseguir o desenvolvimento clínico de anticorpos bloqueadores para o CTLA-4, os quais começaram a ser testados em meados da década de 2000-2010.
  • A aprovação do ipilimumab para tratamento do melanoma metastático aconteceu em 2011.
  • O bloqueio do PD-1 trouxe depois resultados clínicos (publicados a partir de 2012) ainda superiores, e extensíveis a outros tipos de cancro, como o do pulmão, rim, bexiga, cabeça e pescoço, e um cancro do sangue, o linfoma de Hodgkin.
  • Os anticorpos contra o PD-1 estão agora aprovados ou em fase de aprovação para estes e alguns outros tipos de cancro, se bem que claramente não se destinam a todos os doentes.

Estes foram os vencedores do Nobel da Medicina

Tasuku Honjo, imunologista japonês, é professor da Universidade de Quioto. James P. Allison, imunologista norte-americano, é professor no Centro de Oncologia MD Anderson da Universidade do Texas. O trabalho de ambos foi distinguido pelas descobertas na área da imunoterapia, sendo considerado pelo Comité do Nobel como um novo paradigma no tratamento do cancro quando comparado com experiências anteriores.

Especialistas consultados para este artigo

Bruno Silva-Santos

É vice-diretor do Instituto de Medicina Molecular (iMM) e professor associado com agregação da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL). Dirige uma equipa de investigação na área da oncoimunologia no iMM dedicada ao estudo dos mecanismos moleculares de reconhecimento de células tumorais pelos linfócitos T.

Júlio Oliveira

É médico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica do IPO do Porto. Está envolvido em vários projetos de investigação, com grande enfoque em ensaios clínicos de fase 1 e de imunoterapia, no mesmo hospital.